Belonings Deficiëntie Syndroom
INHOUD
> Compulsief overeten en gokken
> Aandacht Deficiënte Stoornis
Inleiding
In 1990 publiceerde één van ons, samen met zijn collega's een uitgave die suggereerde dat er een specifieke anomalie verbonden was aan alcoholisme (Blum et al. 1990). Spijtig was, dat dit vaak gerapporteerd werd als zouden zij het "alcoholisme-gen" ontdekt hebben, implicerend dat er een rechtsreeks verband zou bestaan tussen een gen en een bepaald gedrag. Zulke verkeerde interpretaties leest men vaak en openen gissingen over een "obesitas-gen", of een "persoonlijkheids-gen". Nodeloos te zeggen dat er niet zoiets bestaat als een bepaald gen voor alcoholisme, obesitas of voor een specifiek type van persoonlijkheid. Toch zou het van naïviteit getuigen het tegendeel te beweren, dat deze aspecten van het menselijk gedrag niet zouden geassocieerd zijn met specifieke genen. Het is eerder de kwestie te begrijpen hoe bepaalde genen en gedragskenmerken met elkaar verbonden zijn.
In de voorbije vijf jaar hebben wij het verband tussen bepaalde genen en verschillende gedragsstoornissen onderzocht. In de moleculaire genetica verwijst een verband naar een statistisch significante samenloop van een genetische variant, een "allel", tussen personen, die genetisch niet verwant zijn, met een bepaalde ziekte of aandoening, vergeleken met een controlegroep. In de loop van ons werk ontdekten we dat de genetische anomalie die we vooreerst verbonden met alcoholisme ook met toenemende frequentie aangetroffen wordt onder mensen met andere verslavingen, met compulsieve of impulsieve stoornissen. De lijst is lang en merkwaardig - ze omvat alcoholisme, middelenmisbruik, roken, compulsief overeten en obesitas, aandachtsstoornissen, Tourette-syndroom en pathologisch gokken.
Wij geloven dat deze stoornissen gelinkt zijn door een biologisch substraat, een soort bedradingssysteem in het brein (bestaande uit cellen en molecules die signalen doorgeven) dat welbevinden schenkt in het proces van de beloning van een bepaald gedrag. Zie maar hoe mensen positief reageren op veiligheid, warmte en een volle maag. Als deze noden bedreigd zijn of wanneer er niet aan tegemoet gekomen wordt ervaren wij een gevoel van onbehagen en angst. Een aangeboren chemisch onevenwicht dat de intercellulaire signaalfunctie in het beloningsproces van ons brein verandert, zou kunnen iemands gevoelens van welbevinden vervangen door angst, kwaadheid of drang naar gebruik van een product dat de negatieve gevoelens kan verzachten. Dit chemisch onevenwicht manifesteert zich als een of meerdere gedragsstoornissen voor wie een van ons (Blum) de term "Belonings Deficiëntie Syndroom" uitkoos.
Dit syndroom brengt een vorm van zintuiglijke onthouding van de beloningsmechanismen in de hersenen met zich mee. Het kan zich voordoen in relatief milde of ernstige vormen als gevolg van een individuele biochemische onmogelijkheid beloning te puren uit gewone, dagelijkse activiteiten. Wij menen dat wij op zijn minst één genetische afwijking ontdekt hebben die leidt toteen verandering in de beloningsmechanismen van de hersenen. Het betreft een variante vorm van het gen voor de dopamine receptor D2, dat het A1-allel genoemd wordt. Dat is dezelfde genetische variant die wij eerder associeerden met alcoholisme. In dit onderzoek gaan we de bewijzen bekijken die suggereren dat de A1-allel ook geassocieerd is met een spectrum van impulsieve, compulsieve en verslavingsgedragingen. Het concept van een beloningsdeficiëntiesyndroom verenigt deze stoornissen en kan verklaren hoe eenvoudige genetische anomalieën aanleiding kunnen geven tot complex afwijkend gedrag.
De biologie van de beloning
Het plezier- en beloningssysteem in de hersenen werd bij toeval ontdekt in 1954. De Amerikaanse psycholoog James Olds bestudeerde de alarmprocedure bij ratten. Wanneer hij per ongeluk de elektrodes plaatste in het limbisch systeem, een groep van structuren diep in de hersenen die naar men algemeen aanneemt een rol spelen in emoties. Wanneer het brein zo zou bedraad worden dat het dier die zone in de hersenen kan stimuleren door een hefboom in werking te stellen, dan ontdekte Olds dat de ratten bijna non-stop de hefboom indrukten, tot 5000 keer per uur. De dieren stimuleerden zichzelf met uitsluiting van alle andere bezigheden behalve slaap. Ze trotseerden zelfs hevige pijn en weerstand om een gelegenheid te krijgen de hefboom in werking te stellen. Olds had duidelijk een zone in het limbisch systeem ontdekt die de dieren voorzag van een krachtige beloning.
Onderzoek op menselijke proefpersonen toonde aan dat elektrische stimulatie van sommige zones van de hersenen (de mediale hypothalamus) een gevoel van bijna orgastische seksuele opwinding verwekt (Olds and Olds 1969). Als zekere andere zones van de hersenen gestimuleerd werden ervaarde de persoon een soort lichthoofdigheid die negatieve gedachten uitbande. Deze ontdekkingen tonen aan dat welbevinden een onderscheiden neurologische functie is die gelinkt is aan een complex belonings- en versterkingsmechanisme (Haal, Bloom and Olds 1977).
Gedurende de laatste decennia heeft onderzoek naar de biologische basis van chemische afhankelijkheid enkele van de zones in de hersenen en neurotransmitters kunnen lokaliseren die betrokken zijn in beloning. In het bijzonder blijkt dat de afhankelijkheid van alcohol, opiaten en cocaïne afhangt van een gewone reeks biochemische mechanismen (Cloninger 1983, Blum et al. 1989). Een zenuwbaan diep in de hersenen , betrokken bij het limbisch systeem en twee regio's genoemd de nucleus accumbens en de globus pallidus blijken kritisch betrokken te zijn in de het tot stand komen van beloning voor mensen die deze drugs gebruiken (Wise and Bozarth 1984). Hoewel elke substantie anders blijkt te werken op de verschillende onderdelen van het circuit, is het eindresultaat hetzelfde: dopamine wordt vrijgemaakt in de nucleus accumbens en de hippocampus (Koob and Bloom 1988). Dopamine blijkt de primaire neurotransmitter te zijn van beloning op deze bepaalde plaatsen in de hersenen.
Hoewel het systeem van neurotransmitters, betrokken bij de biologie van beloning complex is kennen wij minstens drie andere neurotransmitters die betrokken zijn op verschillende plaatsen in de hersenen: serotonine in de hypothalamus, de enkephalines (opoïde peptides) in de ventrale tegmentale zone en de nucleus accumbens, en de inhibiterende neurotransmitter GABA in de ventrale tegmentale zone en de nucleus accumbens (Stein and Belluzi 1986, Blum 1989). Interessant is, dat de glucosereceptor een belangrijke link is tussen het serotonergisch systeem en de opoïde peptides in de hypothalamus. Een alternatieve beloningswijze omvat de vrijmaking van norepinephrine in de hypocampus door zenuwweefsels die hun oorsprong vinden in de locus coeruleus.
In een normaal persoon werken deze neurotransmitters samen in een cascade van excitatie of inhibitie (remming) - tussen complexe stimuli en complexe respons - leidend tot een gevoel van welbehagen: de ultieme beloning (Cloninger 1983, Stein and Belluzi 1986, Blum and Koslowski 1990). In de cascadetheorie van beloning resulteert een onderbreking van deze intercellulaire interacties in angst, woede en andere "slechte gevoelens" of in een craving naar een substantie die deze negatieve gevoelens verzacht. Van alcohol bijvoorbeeld is gekend dat dit het norepinephrine systeem activeert in het limbisch circuit door een intercellulaire cascade die serotonine, opoïde peptides en dopamine omvatten. Alcohol kan ook direct werken door de productie van neuro-amines die tussenkomen bij opoïde receptoren of bij de dopaminergische systemen (Alvaksinen et al. 1984; Blum and Kozlowski 1990). In de cascadetheorie van beloning kunnen genetische anomalieën, verlengde stress of lange termijn alcoholmisbruik leiden tot een zelfonderhoudend patroon van abnormale cravings in dieren en in menselijke wezens.
Steun voor de cascadetheorie kan afgeleid worden uit een serie van experimenten met de spanningen van ratten die alcohol verkiezen boven water. Vergeleken met normale ratten hebben de alcoholminnende ratten minder serotonine neuronen in de hypothalamus, hogere niveaus van enkephalines in de hypothalamus (omdat er minder vrijkomt), meer GABA neuronen in de nucleus accumbens (die de afgifte van dopamine remt), een verminderde toevoer van dopamine in de nucleus accumbens en een lagere densiteit van dopamine D2 receptoren in bepaalde zones van het limbische systeem (Russell, Lanin and Taljaard 1988; McBride et al. 1990; Zhou et al. 1990; McBride et al. 1993).
Deze studies suggereren een vierstapscascade in dewelke er een vermindering is van de hoeveelheid dopamine die afgegeven wordt in een sleutel-beloningsgebied in de alcoholminnende ratten. De toediening van substanties die de afgifte vermeerderen van serotonine aan de synapsen of die direct de dopamine D2 receptoren stimuleren verminderen de craving naar alcohol (McBride et al. 1993). De D2 receptor agonisten verminderen de inname van alcohol onder ratten die alcohol prefereren, terwijl D2 dopamine receptor antagonisten het drinken van alcohol bij deze gekweekte dieren vermeerderen (Dyr et al. 1993).
Steun voor de cascadetheorie in verband met alcoholisme bij mensen wordt gevonden in een serie van klinische testen. Wanneer aminozuurvoorlopers van bepaalde neurotransmitters (serotonine en dopamine) en een middel dat de enkephaline-activiteit bevordert, toegediend werden aan alcoholisten ondervonden deze personen minder craving naar alcohol, een verminderd voorkomen van stress, een verbeterd vooruitzicht op herstel, en een vermindering van terugvalcijfers. (Brown et al. 1990; Blum an Tractenberg 1988; Blum, Briggs and Tractenberg 1989). Verder wordt de notie dat dopamine de "uiteindelijke gewone weg" is voor drugs zoals cocaïne, morfine en alcohol, gesteund door recente studies van Jordi Ortiz en zijn medewerkers aan de Yale University School of Medicine en de University of Connecticut Health Services Center. Deze auteurs tonen aan dat het chronisch gebruik van cocaïne, morfine of alcohol resulteert in verschillende biochemische veranderingen in het limbisch dopaminergisch systeem.
Wij geloven dat het biologische substraat van beloning dat onderliggend is aan de verslaving aan alcohol en andere drugs ook de basis is voor impulsieve, compulsieve en afhankelijkheidsstoornissen die het belonings-definciëntiesyndroom (BDS) op de proef stellen.
Alcoholisme en genen
Een verandering in één van de genen die betrokken zijn in het tot uiting komen van de molecules in de beloningscascade kan een individu voorbeschikt maken voor alcoholisme. Het bewijs voor een genetische basis van alcoholisme stapelt zich inderdaad gestadig op over de laatste vijf decennia. Het vroegste rapport komt van studies van laboratoriummuizen door de Amerikaanse psycholoog L. Mirone in 1952. Mirone vond dat muizen, wanneer ze de keuze krijgen, soms de voorkeur geven aan alcohol boven water. Gerald McLearn van de University of California te Berkeley deed een stap verder door een muis te kweken (de C57 strain) die een opmerkelijke voorkeur aan de dag legde voor alcohol. De alcoholminnende C57 strain behield zijn eigenschappen gedurende verschillende generaties - het was de eerste duidelijke indicatie dat alcoholisme een genetische basis had (McLearn and Rogers 1959).
Het eerste bewijs dat alcoholisme een genetische basis heeft in mensen kwam in 1972 wanneer wetenschappers aan de Washington University School of Medicine in St.-Louis ontdekten dat geadopteerde kinderen wiens biologische ouders alcoholisten waren, meer kans hadden een drankprobleem te ontwikkelen dan degene die geboren waren uit niet-alcoholische ouders (Schuckit, Goodwin and Winokur 1972). In 1973 bestudeerden Goodwin en Winokur, die aan het Psykologisk Institut in Kopenhagen werkten, 5 483 mannen in Denemarken die geadopteerd waren op jonge leeftijd. Zij ontdekten dat de zonen van alcoholverslaafde vaders drie keer meer kans hadden verslaafd te worden dan de zonen van niet alcoholverslaafde vaders.
In de late jaren '80 suggereerde onderzoek naar de erfelijkheid van alcoholisme dat er mogelijk belangrijke genetische verschillen bestaan tussen alcoholisten en niet-alcoholisten (Cloninger, Bohman and Sigvardsson 1981; Goodwin 1979). Eén van ons (Blum) en zijn collega's veronderstelden dat de activiteit van de chemische signaalmolecules in het beloningssysteem van de hersenen mogelijk betrokken was. In de loop van twee jaar vergeleken wij acht genetische markers verbonden met verschillende neurotransmitters (inbegrepen serotonine, endogene opoïden, GABA, transferrine, acetylcholine, alcoholdehydrogenase en aldehydedehydrogenase). In elk geval vonden wij toen geen direct verband tussen de genetische markers en alcoholisme.
De gelegenheid om een negende genetische marker te onderzoeken deed zich voor nadat Oliver Civelli van het Vollum Institute aan de Oregon University het gen voor een vorm van de dopamine D2 receptor kloonden, en er de opeenvolging van vaststelden. De D2 receptor is één van ten minste vijf fysiologisch verschillende dopamine receptoren (D1, D2, D3, D4 en D5) die gevonden worden op de synaptische membranen van neuronen in de hersenen (Sibley and Monsma 1992). Vorig onderzoek toonde aan dat D2 receptoren tot uiting komen in neuronen binnen de hersenschors en het limbische systeem, inbegrepen de nucleus accumbens , de amygdala en de hippocampus. Omdat dat dezelfde regio's zijn van de hersenen (met uitzondering van de hersenschors) waarvan men aanneemt dat zij betrokken zijn in de beloningscascade, bood Civelli's werk de gelegenheid een belangrijke moleculaire kandidaat voor genetische afwijkingen onder alcoholisten te onderzoeken.
De techniek die wij gebruikten om onderscheid te maken tussen de D2 receptoren van alcoholisten en die van niet-alcoholisten berust op de ontdekking van "beperking-fragment-lengte" polymorfismen (RFLPs). Deze aanpak brengt het gebruik met zich mee van DNA-knippende enzymes (beperkingsendonucleases) die de DNA molecule splijten op specifieke nucleotidesequenties. Als er genetische verschillen bestaan tussen twee individuen zo, dat een beperkingsenzyme hun DNA splijt op verschillende plaatsen in of nabij een gen, zullen de overblijvende fragmenten van hun genen verschillend van lengte zijn. Deze verschillende fragmenten, of polymorfismen, worden herkend door gebruik te maken van een radioactief gelabeld DNA- staal. In dit geval is dit een korte sequentie van het D2 receptor-gen die zich bindt aan een complementaire DNA sequentie op de fragmenten. Radioactief gelabelde fragmenten van verschillende lengtes duiden op een verschil in de splijtingssequentie herkend door het beperkingsenzyme (Grand et al. 1989).
Het beperkingsenzyme (Taq 1) knipt de nucleotidesequentie op de plaats juist buiten de coderingsregio voor het D2 receptorgen. Dit veroorzaakt de Taq 1 A polymorfismen. Tot nu toe zijn er vier Taq 1 A allelen gekend, de A1, A2, A3 en de A4 allelen. De A3 en A4 allelen zijn zeldzaam, terwijl de A2 allel aangetroffen wordt in ongeveer 75 procent van de bevolking en de A1 allel in ongeveer 25 procent van de bevolking.
In 1990 gebruikten wij het Taq 1 enzyme om te zoeken naar Taq 1A polymorfismen in het DNA geëxtraheerd uit de hersenen van overleden alcoholisten en een controlegroep van niet-alcoholisten. De resultaten waren verpletterend: in onze stalen van 35 alcoholisten vonden wij dat 69 procent de A1 allel en 31 procent de A2 allel vertoonden. Bij 35 niet-alcoholisten vonden we dat 20 procent de A1 allel had en 80 procent de A2 allel.
Sinds onze studie in 1990 hebben sommige laboratoria gefaald een verband aan te tonen tussen de A1 allel en alcoholisme. In elk geval toont een nazicht van hun werk aan dat ze zich niet beperkt hadden tot de ernstige vormen van alcoholisme, wat naar onze mening een belangrijk criterium is. In onze originele studie hadden meer dan 70 procent van de alcoholisten levercirrhose, een ziekte die ernstig en chronisch alcoholisme laat vermoeden. Bovendien waren de negatieve studies niet in staat controlegroepen samen te stellen om alcoholisme, drugmisbruik en andere verwante "beloningsgedragingen" uit te sluiten. In dit opzicht vond Katherine Neiswanger en Shirley Hill van de University of Pittsburg recent een sterk verband van de A1 allel en alcoholisme en suggereerde dat eerder mislukkingen het resultaat waren van slechte keuze van een echt fenotype in de controlegroepen. Op heden steunden 14 onafhankelijke laboratoria de ontdekking dat de A1 allel een oorzakelijke factor is in ernstige vormen van alcoholisme, maar misschien niet in mildere vormen (Blum and Noble 1994). Deze bevindingen bewijzen niet dat de A1 allel van het dopamine D2 receptorgen de enige oorzaak zou zijn van alcoholisme, maar zij vormen sterke aanwijzingen dat de A1 allel betrokken is in alcoholisme.
Verder bewijs voor de rol van biologie in alcoholisme komt van inspanningen om elektrofysiologische markers te vinden die zouden kunnen wijzen op voorgeschiktheid tot de verslavingsstoornis. Eén zulke marker is de latentie en de magnitude van de positieve 300-milliseconde (P300) golf, een aanwijzing van de algemene elektrische activiteit van de hersenen, uitgelokt door een specifieke stimulus zoals een geluid. Het blijkt dat zich abnormaliteiten in de elektrische activiteit van de hersenen voordoen bij jonge zonen van alcoholische vaders. Hun P300 golven waren merkelijk verminderd in amplitude vergeleken met de P300 golven van de zonen van niet-alcoholische vaders. Deze resultaten brachten de vraag naar voor of dit gebrek overgedragen was van de vader op de zoon en of dit gebrek de zoon zou voorbeschikken tot middelenmisbruik in de toekomst (Begleiter, Porjexa, Bihari and Kissin 1984).
Experimenten die sindsdien uitgevoerd werden geven antwoord op beide vragen. De alcoholische vaders hadden hetzelfde P300 gebrek dat we aantroffen in hun zonen, en de zonen vertoonden verhoogd drugzoekende gedragingen (inbegrepen alcohol en nicotine) vergeleken met de zonen van niet-alcoholische vaders. Bovendien hadden de zonen van alcoholische vaders een atypisch neurocognitief profiel (Whipple, Parker end Noble 1988). Nu blijkt dat kinderen met P300 afwijkingen meer geneigd zijn tot misbruik van drugs en tabak in latere jaren (Berman, Whipple, Fitch and Noble 1993).
Opmerkzaam was dat Noble en zijn collega's een verband vonden tussen de A1 allel en de verlengde latentie van de P300 golf in kinderen van alcoholici Noble et al. 1994). Twee van ons (Blum en Braverman) breidden dit werk uit en stelde een gelijkaardige correlatie vast tussen de A1 allel en de verlengde P300 latentie in een neuropsychiatrische bevolking. Proefpersonen die homozygoot zijn voor de A1 allel toonden merkelijk verlengde P300 latentie vergeleken met A1/A2 en A2/A2 dragers.
Drugverslaving en roken
Cocaïne kan intens, maar tijdelijk plezier geven aan de gebruiker. De nasleep is verslaving en ernstige psychologische en fysiologische schade. Diverse psychosociale theorieën zijn naar voor gebracht om inzicht te verkrijgen in het misbruik van cocaïne en andere ongeoorloofde drugs. In tegenstelling tot alcoholisme, waar groeiende empirische bewijzen erfelijke factoren impliceren, is er relatief weinig bekend over de erfelijkheid van de menselijke cocaïneverslaving. Toch suggereren sommige recente studies dat erfelijke factoren betrokken zijn bij het gebruik en misbruik van cocaïne en andere illegale drugs.
Studies bij geadopteerde kinderen bijvoorbeeld, tonen aan dat een biologische achtergrond van alcoholproblemen bij de ouders, een verhoogde neiging tot misbruik van drugs bij de kinderen voorspelt. (Cadoret, Froughton, O'Gorman and Heywood 1986). Tegelijkertijd tonen familiestudies van cocaïneverslaafden een hoog percentage van eerste- en tweedegraads familieleden waarvan een diagnose bestond als alcoholici (Miller, Gold, Belkin and Kahler 1989; Wallace 1990).
Van gedragsanomalieën zoals kinderen die de sociale normen met de voeten treden en antisociale persoonlijkheden (de volwassen equivalent van gedragsstoornis) wordt vaak vastgesteld dat zij geassocieerd zijn met alcohol- en drugproblemen. Verschillende onderzoekers hebben opgemerkt dat sociopatisch gedrag bij kinderen een neiging naar een antisociaal persoonlijkheidsgedrag, alcoholmisbruik en drugproblemen in het later leven voorspelt. Een analyse van 40 studies toonde een sterk positief verband aan tussen alcoholisme en antisociale persoonlijkheid, en tussen drugmisbruik en antisociale persoonlijkheid (Schubert et al. 1988).
Hoewel er weinig gekend is over de erfelijkheid van cocaïneafhankelijkheid zijn er uitgebreide wetenschappelijke gegevens te beschikking over de effecten van cocaïne op de chemie van de hersenen. Het huidige inzicht is dat het systeem dat dopamine gebruikt in de hersenen een belangrijke rol speelt in de plezierige effecten van cocaïne. Bij dieren bijvoorbeeld is de belangrijkste plaats waar cocaïne effect sorteert het dopamine D2 receptorgen op chromosoom 11 (Koob and Bloom 1988). Recent vond George Koob en zijn collega's van de Scripps Research Institute in La Jolla, California, bewijzen die suggereren dat het dopamine receptor D3 de primaire plaats voor cocaïne-effecten. Het juiste effect van cocaïne op de genexpressie is ongekend. In elk geval weten wij dat D2 receptoren vermeerderd zijn door chronische cocaïnetoediening, en dit kan ernstige craving voor cocaïne inleiden en mogelijk cocaïnedromen. (Volkow et al. 1993).
Een recente studie door Ernest Noble van de University of Los Angeles, California en Blum wees uit dat ongeveer 52 % van de cocaïneverslaafden de A1 allel van het dopamine D2 receptor gen bezit, vergeleken met slechts 21 % bij niet-verslaafden. De voorkeur van de A1 allel vermeerdert significant door drie risicofactoren: ouderlijk alcoholisme en drugmisbruik; de potentie van de cocaïne die gebruikt werd (intranasaal tegenover "crack" cocaïne); en deviant gedrag in de vroege kindertijd, zoals een gedragstoornis. Wanneer de cocaïneverslaafde elke van deze risicofactoren bezit verhoogt de voorkeur voor de A1 allel tot 87 %. Deze bevindingen suggereren dat gedragsstoornissen in de kindertijd een signaal kunnen zijn van een voorgeschiktheid tot drug- of alcoholverslaving (Noble et al. 1993).
Een recent overzicht door the National Institute of Drug Abuse van vijf onafhankelijke studies toonde aan dat de A1 allel ook geassocieerd is met afhankelijkheid van diverse (polysubstance) middelen(Uhl, Blum, Noble and Smith 1993). De A1 allel is ook geassocieerd met een toename in het bedrag dat uitgegeven wordt aan drugs poly-middelen-afhankelijke mensen (Comings et al. 1994).
Hoewel het roken van sigaretten niet in hetzelfde licht gezien wordt als het gebruik van cocaïne , is roken een andere chemische verslaving. De meeste pogingen om te stoppen met roken worden geassocieerd met ontwenningsverschijnselen die typisch zijn voor de andere chemische verslavingen. Hoewel omgevingsfactoren mogelijk belangrijke determinanten zijn voor het roken van sigaretten, is er een sterk bewijs dat het verwerven van de gewoonte van roken en het volgehouden misbruik sterk beïnvloed wordt door erfelijke factoren.
Van bijzonder belang zijn studies van identieke tweelingen, die aantonen dat wanneer een van de tweeling rookt, de andere ook geneigd is te roken. Dat is niet het geval bij niet-identieke tweelingen. In één studie onderzocht Dorit Carmelli van de Stanford Research Institue en haar collega's een nationaal staal van mannelijke tweelingen die veteranen waren van WO II. Een uniek aspect van dit onderzoek was dat de tweelingen tweemaal geobserveerd werden, eens in 1967-68 en terug 16 jaar later. Dat liet een onderzoek toe van genetische factoren in alle aspecten van rokersinitiatie, voortdurend gebruik en stoppen. In het algemeen, gelijk wat er met één van de identieke tweeling gebeurde, gebeurde ook met de andere, inbegrepen het lange- termijnpatroon van niet roken, roken en dan stoppen met roken. De afwezigheid van deze gelijkenissen in een controlegroep van niet-identieke tweelingen suggereert een sterke biogenetische component in het rookgedrag (Swan et al. 1990).
Onderzoeken op dieren hebben gesuggereerd dat het dopaminergisch systeem van de hersenen betrokken kan zijn. De toediening van nicotine, bijvoorbeeld aan knaagdieren verstoort het dopaminemetabolisme in de beloningscentra van de hersenen ernstiger dan de toediening van alcohol.
Met dit in gedachten onderzocht één van ons (Comings) en zijn collega's het voorkomen van het A1 allel in de populatie van Kaukasische rokers. Deze rokers misbruikten geen alcohol of andere drugs, maar hadden op zijn minst één onsuccesvolle poging achter de rug om te stoppen met roken. Het bleek dat 48 % van de rokers drager was van de A1 allel. Hoe hoger de voorkeur(prevalentie) van de A1 allel, hoe jonger de leeftijd was van het beginnen met roken, hoe meer men rookte en hoe moeilijker het was om te proberen te stoppen met roken. In een ander staal van Kaukasische rokers en niet-rokers, vonden Noble en zijn collega's dat de voorkeur (prevalentie) van het A1 allel het hoogst was in actieve rokers, lager bij degene die gestopt waren en het laagst bij degenen die nooit gerookt hadden (Noble et al. 1994).
Compulsief overeten en gokken
Obesitas is een ziekte die bestaat in vele vormen. Eens werd het beschouwd als primair omgevingsbepaald, nu wordt er aangenomen dat het zowel genetische als omgevingscomponenten omvat. In een Zweedse studie met geadopteerde kinderen bijvoorbeeld was het gewicht van de volwassen kinderen sterk gerelateerd aan de body-mass index van de biologische ouders en aan de body-mass index van de adoptieouders. De links naar genetische- en omgevingsfactoren waren dramatisch. Andere onderzoeken met adoptiekinderen en tweelingen suggereren dat erfelijkheid een belangrijke bijdrage levert aan het ontwikkelen van obesitas, hoewel de omgeving op jonge leeftijd weinig of geen invloed heeft. Bovendien heeft de verdeling van het vet rond het lichaam ook erfelijke elementen. De oevererving van de verdeling van onderhuids vet is genetisch te onderscheiden van lichaamsvet dat opgeslagen wordt in andere compartimenten (tussen de ingewanden van de buik, bijvoorbeeld). Er werd gesuggereerd dat er bewijs is voor zowel enkelvoudige als meervoudige genanomalieën (Bouchard 1995).
Gegeven de complexe serie van metabolische systemen die bijdragen aan overeten en obesitas is het niet verwonderlijk dat er een aantal neurochemische defecten betrokken zijn. Inderdaad zijn er drie zulke genen gevonden: één gerelateerd aan cholesterolproductie, één gerelateerd aan vettransport en één gerelateerd aan insulineproductie (Bouchard 1995). Het ob gen en zijn product het liptinepeptide werden ook betrokken bij de regulering van langtermijn eetgedrag (Zang et al. 1994). Meest recent werd een ander, glucagonachtige proteïne (GLP-1) gevonden die betrokken was bij korte-termijn eetgedrag (Turton et al. 1996). De relatie tussen leptine en GLP-1 is niet gekend. Het ob gen kan betrokken zijn in de selectie van vet door het dier, maar misschien niet in de opname van koolhydraten, die blijkbaar geregeld wordt door het dopaminergisch systeem. Het kan zijn dat het ob gen functioneel gelinkt is aan de opoïde peptodergische systemen, betrokken in beloning.
Wat ook de relatie mag zijn tussen deze twee systemen, suggereert de complexiteit van de compulsieve eetstoornis dat er meer dan één deficiënt gen betrokken is. Inderdaad, het verband tussen compulsief overeten en drug- en alcoholverslaving is goed gedocumenteerd (Krahn 1991, Newman and Gold 1992). Neurochemische studies tonen aan dat plezierzoekend gedrag de gewone noemer is voor verslaving aan alcohol, drugs en koolhydraten (Blum et al. 1990). Alcohol, drugs en koolhydraten veroorzaken het vrijstellen van dopamine in de primaire beloningszone in de hersenen, de nucleus accumbens. Hoewel over de precieze lokalisatie en specificiteit van de plezier-veroorzakende eigenschappen van alcohol, drugs en voeding nog van mening gewisseld wordt, is men het er in het algemeen over eens dat ze werken via de dopaminergische systemen van de hersenen. Andere studies suggereren de betrokkenheid van tenminste drie andere neurotransmitters, serotonine, GABA en de opoïde peptides.
Varianten van het dopamine D2 receptor-gen schijnen risicofactoren te zijn voor obesitas. Het A1 allel was aanwezig bij 45 % van de personen met obesitas tegenover 19 % van de personen die daar niet aan leden (Noble, Noble and Ritchie 1994). Verder was het A1 allel niet verbonden met een aantal andere metabolische en cardiovasculaire risico's, inbegrepen verhoogde niveaus van cholesterol en hoge bloeddruk. Dit staat in contrast met de vaststelling dat de voorkeur van het A1 allel steeg tot 85 % wanneer het profiel van de proefpersoon factoren bevatte als ouderlijke obesitas, een latere aanvang van de obesitas en voorkeur voor koolhydraten. Meer recent toonde een andere studie een significant verband aan tussen genetische varianten van de D2 receptor en het mensen met obesitas (Comings et al. 1993).
Er is ook een toegenomen voorkeur van het A1 allel bij obese personen die lijden aan ernstige alcohol- en drugafhankelijkheid (Blum et al. 1996). Wanneer obesitas, alcoholisme en drugverslaving bij een patiënt aangetroffen werden steeg het voorkomen van het A1 allel tot 82 %. In tegenstelling daarmee had de allel een incidentie van 0 % bij personen die niet leden aan obesitas en die ook niet middelafhankelijk waren en die geen familiale geschiedenis van middelmisbruik toonden. De aanwezigheid van D2 receptorgenvarianten vermeerdert het risico van obesitas en aanverwante gedragingen.
Pathologisch gokken - waarbij een individu geobsedeerd wordt door het nemen van risico's met geld of bezittingen voor grotere winstkansen - komt voor bij minder dan 2 % van de algemene bevolking. Hoewel het de meest geaccepteerde vorm is van de verslavingsgedragingen heeft pathologisch gokken veel affiniteiten met alcohol- en drugmisbruik. Werkers in de gezondheidszorg merkten de gelijkenissen op tussen de gewekte euforische staat van de gokker en de "high" van de cocaïneverslaafde of middelenmisbruiker. Pathologische gokkers hebben een specifieke craving naar het "gevoel" van gokken; zij ontwikkelen een tolerantie waarbij zij grotere risico's en hogere inzetten moeten nemen om een zelfde peil van opwinding te bereiken, en zij ervaren ook een soort onttrekkingsverschijnselen (angst en prikkelbaarheid) wanneer er geen "actie" beschikbaar is (Volberg and Steadman 1988). Er is inderdaad een specifieke evolutie doorheen de vier stadia van het compulsieve gokken: winnen, verliezen, wanhoop en hopeloosheid - een reeks die niet ongewoon is voor andere verslavingsgedragingen.
Zou het dopaminesysteem in de hersenen betrokken zijn bij pathologisch gokken? Een recente studie bij Kaukasische pathologische gokkers toonde aan dat 50,9 % drager was van de A1 allel van de dopaminereceptor D2 (Comings et al.1996b). Hoe ernstiger het gokprobleem hoe groter de kans dat de persoon drager was van de A1 allel. Ten slotte steeg de incidentie van de A1 allel tot 76 % in een bevolking van mannen met drugproblemen die ook pathologische gokkers waren.
Aandacht Deficiëntie Stoornis
Deze stoornis treffen we vaakst aan bij jongens, in de leeftijd waarin ze school lopen, die vier keer meer kans hebben de symptomen te vertonen dan jonge meisjes. Deze kinderen hebben moeite zich te concentreren op taken die een volgehouden mentale inspanning vergen, ze zijn gauw verstrooid, soms kunnen ze moeilijk stil blijven zitten zonder wippen en kunnen impulsief antwoorden in de klas of wachten niet hun beurt af. Hoewel normale kinderen ook af en toe deze symptomen vertonen, wordt het aandachtsdeficiëntiesyndroom vastgesteld wanneer het voortduren en de ernst van het gedrag een belemmering zijn voor de opvoeding en de sociale ontwikkeling van het kind. Eerdere speculaties over de oorzaak van de aandachtsdeficiëntiestoornis waren gefocust op potentiële bronnen van stress binnen de familie van het kind, inbegrepen onenigheid in het huwelijk, slecht ouderschap, psychiatrische ziekte, alcoholisme of drugmisbruik. Nu wordt echter stilaan duidelijk dat stress binnen de familie de incidentie van de stoornis niet kan verklaren. Er blijft nu weinig twijfel dat de stoornis een genetische basis heeft.
Bewijzen die dit uitgangspunt steunen komen van erfelijkheidspatronen in de families van kinderen met de stoornis en van studies met identieke tweelingen. Neem het voorbeeld van volle broers (zusters) en halfbroers (zusters) (Siblings: half broers en halfzusters, verder in deze tekst "siblings" genoemd) - die enkel de helft van het genetische identiteit bezitten van volle broers (zusters) - die allebei opgevoed zijn in dezelfde familiale omgeving. Als de gedragssymptomen van de aandachtdeficiëntiestoornis in de familie aangeleerd werden dan zou de weerslag van de stoornis hetzelfde voor volledige siblings moeten zijn als ze voor half-siblings is. In feite, hebben de half-siblings van kinderen met aandachtdeficiëntiestoornis een beduidend lagere frequentie van de stoornis dan volledige siblings (Lopez 1965). In een andere studie, vonden de onderzoekers dat als één identieke tweeling de aandachtdeficiëntiestoornis had, er een 100 percenten waarschijnlijkheid was dat andere ook de stoornis had. In tegenstelling, de weerslag van overeenstemming onder niet-identieke tweelingen was slechts 17 percenten. Dit resultaat is gesteund door twee andere onafhankelijke studies van identieke tweelingen (Willerman 1973). Tot slot vond één van ons (Comings) en zijn medewerkers het A1 Allel van het dopamine D2 receptorgen in 49 percent van de kinderen met aandachtdeficiëntiestoornis in vergelijking met slechts 27 percent in de controlegroep (Comings et al 1991).
Wat ander recent werk heeft aandachtdeficiëntiestoornis met een andere impulsieve wanorde verbonden: namelijk het syndroom van Tourette. Meer dan 100 jaar geleden beschreef de Franse neuroloog Giles De La Tourette een stoornis die door het compulsief schelden, veelvoudige spiertics en hevig lawaai werd gekenmerkt. Hij vond dat de stoornis gewoonlijk in kinderen tussen 7 tot 10 jaar oud verscheen, waarbij jongens die waarschijnlijk vaker de stoornis vertoonden dan meisjes. Tourette stelde voor dat de stoornis zou kunnen worden geërfd.
In de vroege jaren '80 bestudeerde één van ons (Comings) en zijn collega's 246 families in wie minstens één lid van de familie het syndroom van Tourette had. De studie wees erop dat vrijwel alle gevallen van Tourette genetisch zijn (Comings et al 1991). De verdere studies vonden ook dat er een hoge frequentie was van impulsieve, compulsieve, verslavende, stemming en angststoornissen aan beide zijden van de familie van het aangetaste individu (Comings en Comings 1987). Het A1 Allel werd betrokken bij een recent rapport dat aantoont dat bijna 45 percent van de mensen die met het syndroom van Tourette worden gediagnosticeerd het afwijkende gen droeg (Comings et al 1991). Voorts kwam het A1 allel het vaakst voor onder mensen die de strengste manifestaties van de stoornis vertoonden.
Zoals eerder vermeld, schijnt het Tourette-syndroom sterk verwant te zijn met de aandachtdeficiëntiestoornis. In studies van de twee aandoeningen, vond men dat 50 tot 80 percent van de mensen met syndroom van Tourette ook de aandachtdeficiëntiestoornis had. Voorts had een verhoogd aantal verwanten van individuen met Tourette ook aandachttekort/hyperactiviteitstoornis (Knell en Comings 1993). Het blijkt nu dat het syndroom van Tourette een complexe ziekte is die aandachtdeficiëntiestoornis, gedrags-, obsessieve, gedwongen en verslavingsaandoeningen en andere verwante stoornissen kan omvatten. Het nauwe verband tussen deze aandoeningen heeft één van ons (Comings) ertoe gebracht om voor te stellen dat het syndroom van Tourette een ernstige vorm van de aandachtdeficiëntiestoornis is (Comings en Comings 1989; Comings 1995).
De hoge frequentie van het A1-allel onder mensen met Tourettesyndroom en aandachtdeficiëntiestoornis brengt de vraag naar boven of andere genen die dopaminergische functies beïnvloeden ook in deze aandoening zouden kunnen betrokken zijn. Twee andere genen die overwogen zijn, zijn het gen voor het enzymedopamine B-hydroxylase, die dopamine in norepinephrine omzet, en het gen voor de dopaminetransporter, die dopamine in de presynaptische ontvanger terug opneemt nadat het in de synaps wordt vrijgesteld. In beide gevallen, worden de verschillende vormen van deze genen geassocieerd met het Tourettesyndroom (Comings et al 1996c). De abnormale dopamine B-hydroxylase gen ("B1" allel DBH Taq) werd verder geassocieerd met leerstoornissen, gedragswanorde en substantiemisbruik, terwijl de variant van de dopaminetransporter (de "10 repeat" allel) ook met alcoholmisbruik, depressie en obsessief-compulsieve stoornis werd geassocieerd. Deze observatie werd gesteund door ander werk dat dit "10 repeat allel" toont voor het dopaminevervoerdersgen ("transportergene") met aandachtdeficiëntie/hyperactiviteitstoornis (Cook et al 1995) werd geassocieerd. Voorts zijn de opgedreven niveaus van de dopamine vervoerdersmolecule gevonden in de hersenen van patiënten met syndroom Tourette (Malison et al 1995).
Als deze verwante molecules inderdaad met diverse gedragsstoornissen worden geassocieerd, zou men kunnen verwachten dat het hebben van meer dan één variant de ernst of de waarschijnlijkheid van het hebben van een stoornis zou verhogen. Dit is namelijk het geval: de ernst van de aandachtdeficiëntiestoornis, gedragswanorde, substantiemisbruik en stemmingswisselingen steeg progressief bij individuen die geen van de genen dragen tot zij die alle drie de genen dragen (Comings et al 1996c).
Gezien het wijdverspreide overwicht van de aandachtdeficiëntiestoornis onder kinderen, en zijn frequente associatie met alcoholisme, drugverslaving en andere gedragstoornissen, kan het zijn dat de aandachtdeficiëntiestoornis tijdens de kinderjaren een ontvankelijk makende oorzaak van diverse aandoeningen onder volwassenen is. Er is, bijvoorbeeld, een significante correlatie tussen aandachtdeficiëntie-hyperactiviteitstoornis (ADHD, nvdv) en volwassen druggebruik (Gittleman, Mannuzza, Shenker en Bonagura 1985).
De Dopamine D2 Receptor
Het A1-allel draagt een gedragsrisicofactor die niet alleen in substantieverslaving en aandachtdeficiëntiesyndroom, maar ook in asociaal gedrag, gedragsstoornissen en hevig of agressief gedrag, tot uiting komt. In een recente studie was het A1-allel aanwezig in 60 procent van een steekproefbevolking van jonge adolescenten tussen 12 en 18 jaar oud die zoals "pathologisch hevige" personen werden gediagnosticeerd (Ongepubliceerde Blum). Een variant van het dopamine transportergen ("10 repeat") was aanwezig in 100 procent van de adolescenten. Van deze had 70 procenten de zogenaamde 10/10 vorm terwijl 30 procenten de 10/9 allelische vorm droegen. Een andere studie vond dat 59 procent van de Vietnamveteranen met posttraumatische spanningssyndroom ook het A1-allel droeg, in vergelijking met slechts 5 procent van veteranen die werden blootgesteld aan gelijkaardige spanning maar niet de stoornis ontwikkelden (Comings, Muhleman en Gysin 1996). Individuen die het A1-allel dragen hebben ongeveer 30 procenten minder D2 receptoren dan die met het A2 allel (Noble et al 1991). Aangezien het D2 receptorgen de productie van deze receptoren controleert, suggereert dit dat het A1-allel de oorzaak is van de vermindering van receptoren. Op één of andere manier die wij nog niet begrijpen, vermindert het dragen van Het A1-allel de uitdrukking van het D2 gen in vergelijking met het dragen van het A2-allel. Misschien wordt een regelgevende plaats voor het D2 receptorgen beïnvloed in de dragers van A1.
Minder aantallen dopamine D2 receptoren in de hersenen van A1-allel dragers kunnen vertaald worden in lagere niveaus van dopaminergische activiteit in die delen van de hersenen die betrokken zijn bij beloning. A1 de dragers kunnen niet voldoende door stimuli worden beloond die A2 dragers bevredigend vinden. Dit kan in blijvende craving of stimulus-zoekend gedrag van de dragers van A1 tot uiting komen. Omdat dopamine daarenboven gekend is om spanning te verminderen, kunnen de individuen die het A1-allel dragen moeilijkheden hebben aan de normale druk van het leven het hoofd te bieden. In antwoord op spanning of craving, kunnen de dragers van A1 andere substanties of activiteiten opzoeken die extra hoeveelheden dopamine vrijgeven in een poging om tijdelijke verlichting te vinden. Alcohol, cocaïne, marihuana, nicotine en koolhydraten (zoals chocolade) veroorzaken het vrijkomen van dopamine in de hersenen en bewerkstelligen een tijdelijke verlichting van de craving. Deze substanties kunnen alleen gebruikt worden, in combinatie, of in zekere mate onderling uitwisselbaar.
Hoewel wij geloven dat het gen voor de D2 receptor een kritieke rol speelt in het beloningsdeficiëntiesyndroom, zijn andere genen (zoals het dopamine transportergen) ongetwijfeld betrokken bij de verschillende uitdrukkingsvormen van het syndroom. Wetenschappers van Israël en het Nationale Instituut van Geestelijke Gezondheid toonden onlangs aan dat een genetische variatie van het dopamine D4 receptorgen met mensen wordt geassocieerd die "kick" zoekers zijn (Ebstein et al 1996 en Benjamin et al 1996). Beide studies trachten de hypothese te testen die naar voor gebracht werd door Robert Cloninger van de Universiteit van Washington dat sensatiezoekend gedrag gemoduleerd wordt door de manier waarop de hersenen dopamine verwerken. Richard Ebstein en zijn collega's bij het Herdenkingsziekenhuis Herzog in Jeruzalem vonden dat kickzoekers de neiging hadden gedwongen, experimenterend, prikkelbaar, vlug opgewonden van stemming en extravagant te zijn, een langere versie van het receptorgen zouden hebben dan individuen die geen sensatiezoekers waren. De individuen met de kortere versie van het gen noteerden lager op test van sensatiezoekend gedrag, waren rigide, loyaal, stoïcijns, gelijkmatiger gestemd en matig of spaarzaam. Jonathan Benjamin en zijn collega's vonden gelijkaardige resultaten in hun steekproef van 315 Amerikaanse personen.
Het werk van de laboratoria van Benjamin en Ebstein verleent steun aan het vroegere werk van Susan George en vennoten bij de Universiteit van Toronto die een sterke vereniging tussen varianten van het D4 gen en alcoholisme en nicotineafhankelijkheid vond. Het D2 receptorgen en het D4 receptorgen hebben vrij gelijkaardige nucleotideopeenvolgingen en kunnen gelijkaardige fysiologische functies hebben. In dit opzicht, intrigeert het dat de onderzoekers bij de Universiteit van Los Angeles, Californië, een verband tussen het A1-allel en die individuen vonden die als "sensatiezoekers" werden geclassificeerd en door agitatie, impulsiviteit, prikkelbaarheid en heetgebakerdheid werden gekenmerkt (Compton ongepubliceerd et al). Elk van deze studies steunen verder een verband tussen het beloningsdeficiëntiesyndroom en het dopaminergische systeem.
Behandeling
In de Verenigde Staten alleen zijn er 18 miljoen alcoholisten, 28 miljoen kinderen van alcoholisten, 6 miljoen cocaïneverslaafden, 14,9 miljoen mensen die andere substanties misbruiken, 25 miljoen mensen verslaafd aan nicotine, 54 miljoen mensen die minstens 20 procenten overgewicht vertonen, 3,5 miljoen leerplichtige kinderen met aandachtdeficiëntiesyndroom of syndroom van Tourette, en ongeveer 448.000 compulsieve gokkers. Wij geloven dat het erkennen van de rol van dopamine en de D2 receptor in het tot uiting komen van deze verslavingstoornissen de eerste stap naar rationele behandeling voor een verwoestend probleem in onze maatschappij is.
Er is reden om te geloven dat een farmacologische benadering mensen met het beloningsdeficiëntiesyndroom kan helpen. Het is verleidelijk om erop te speculeren dat de farmacologische gevoeligheid van alcoholisten aan dopaminergische agonisten (bromocriptine, bupropion en n-propylnor-apomorfine) gedeeltelijk door het D2 genotype van het individu kan bepaald worden. Wij voorspellen dat de dragers van A1 farmacologisch ontvankelijker zijn voor D2 agonisten, vooral in de behandeling van alcoholisten of stimulansafhankelijke mensen zouden moeten zijn. Minstens één studie heeft reeds aangetoond dat directe micro-injectie van de D2 agonist n-propylnor-apomorfine in de nucleus accumbens van ratten beduidend de symptomen na de onttrekking van opiaten bij de dieren onderdrukt (Harris en aston-Jones, 1994).
Een recente dubbelblinde studie toont het nut van deze benadering bij menselijke onderwerpen (Lawford et al 1995) aan. D2 agonist bromocryptine of een placebo werd toegediend aan alcoholisten die dragers van het A1-allel waren (genotypen A1/A1 en A1/A2) of die slechts het A2-allel droegen (A2/A2). De grootste verbetering van de vermindering van craving en angst werd gevonden onder de dragers van A1 die met bromocryptine werden behandeld. Het hervalpercentage was hoogst onder de dragers van A1 die met de placebo werden behandeld.
Deze bevindingen verstrekken een belangrijke reden voor het testen van DNA om genetische varianten voor de D2 receptor of andere verwante genetische varianten in de tertiaire behandeling van alcoholisme te ontdekken. In tegenstelling tot bepaalde andere complexe stoornissen, zoals de ziekte van Alzheimer, kunnen de vroege identificatie en de behandeling van alcohol- en druggebruik het verwoestende verloop van deze verslaving nu en dan veranderen. Overweeg de successen van zelfhulpprogramma's zoals Anonieme Alcoholisten en de Anonieme Narcotics (=NA, Narcotics Anonymus) , de aanvullende psychofarmacologische therapie, neuronregulatie of hersenengolfopleiding en elektrofysiologische stimulatie. Het identificeren van individuen met het A1-allel biedt de mogelijkheid om individuen te helpen alvorens het alcoholisme of het substantiemisbruik hun leven beïnvloedt. Wij voorzien de mogelijkheid voor betere behandeling, nieuwe vormen van preventie en het wegebben van sociale stigma, niet alleen in verband met alcoholisme, maar ook in verband met "beloningzoekend" gedrag door het beloningsdeficiëntiesyndroom.
________________________________________________________________________________________________
Bibiography
Alvaksinen, M. N., V. Saano, H. Juvonene, A. Huhtikangas and J. Gunther. 1984. Binding of beta-carbolines and tetrahydroisoquinolines by opiate receptors of the d-type. Acta Pharmacologica et Toxicologica 55:380-385.
Begleiter, H. B., Porjexa, B. Bihari and B. Kissin. 1984. Event-related brain potentials in boys at risk for alcoholism. Science 225:1493-1496.Benjamin, J., L. Lin, C. Patterson, B. D. Greenberg, D. L. Murphy and D. H. Hamer. 1996. Population and familial association between the D4 dopamine receptor gene and measures of novelty seeking. Nature Genetics 12:81-84
Berman, S. M., S. C. Whipple, R. J. Fitch and E. P. Noble. 1993. P300 in boys as a predictor of adolescent substance use. Alcohol 10:69-76.
Blum, K. 1989. A commentary on neurotransmitter restoration as a common mode of treatment for alcohol, cocaine and opiate abuse. Integrative Psychiatry 6:199-204.
Blum, K., E. R. Braverman, R. G. Wood, J. Gill, C. Li, T. J. H. Chen, M. Taub, S. T. Montgomery, J. G. Cull and P. J. Sheridan. 1996a. Increase prevalence of the Taq1 allele of the dopamine receptor gene (DRD2) in obesity with comorbid substance use disorder: preliminary findings. Pharmacogenetics (in press).
Blum, K., A. H. Briggs and M. C. Trachtenberg. 1989. Ethanol ingestive behavior as a function of central neurotransmission. Experientia 46:444-452.Blum, K., and G. P. Kozlowski. 1990. Ethanol and neuromodulator interactions: a cascade model of reward. Progress in Alcohol Research 2:131-149.
Blum, K., and E. P. Noble. 1994. The sobering D2 story. Science 265:1346-1347.
Blum, K., E. P. Noble, P. J. Sheridan, A. Montgomery, T. Ritchie, P. Jagadeeswaran, H. Nogami, A. H. Briggs and J. B. Cohn. 1990. Allelic association of human dopamine D2 receptor gene in alcoholism. Journal of the American Medical Association 263:2055-2060.
Blum, K., P. J. Sheridan, R. G. Wood, E. R. Braverman, T. J. H. Chen, J. G. Cull and D. E. Comings. 1996b. The D2 dopamine receptor gene as a predictor of reward deficiency syndrome: Bayes theorem. Journal of the Royal Society of Medicine (in press).
Blum, K., and Trachtenberg, M.C. 1988. Neurogenic deficits caused by alcoholism: restoration by SAAVE. Journal of Psychoactive Drugs 20:297-312.
Blum, K., M. C. Trachtenberg and D. W. Cook. 1990. Neuronutrient effects on weight loss in carbohydrate bingers: An open clinical trial. Current Therapeutic Research 48:217-233.
Blum, K., M. C. Trachtenberg, C. E. Elliott, M. L. Dingler, R. L. Sexton, A. I. Samuels and L. Cataldie. 1989. Enkephalinase inhibition and precursor amino acid loading improves inpatient treatment of alcohol and polydrug abusers: double-blind placebo-controlled study of the nutritional adjunct SAAVE. Alcohol 5:481-493.
Bouchard, C. 1995. Genetics of obesity: an update on molecular markers. International Journal of Obesity 19 (Supplement 3):S10-S13.
Brown, R. J., K. Blum and M. C. Trachtenberg. 1990. Neurodynamics of relapse prevention: a neuronutrient approach to outpatient DUI offenders. Journal of Psychoactive Drugs 22:173-187.
Cadoret, R. J., E. Froughton, T. O'Gorman and E. Heywood. 1986. An adoption study of genetic and environmental factors in drug abuse. Archives of General Psychiatry 43:1131-1136.
Cloninger, C. R., M. Bohman and S. Sigvardsson. 1981. Inheritance of alcohol abuse: cross-fostering analysis of adopted men. Archives of General Psychiatry 38: 861-868.
Cloninger, C. R. 1983. Genetic and environmental factors in the development of alcoholism. Journal of Psychiatric Treatment Evaluation 5:487-496.
Comings, D. E. 1990. Tourette Syndrome and Human Behavior. Duarte, Calif.: Hope Press.Comings, D. E. 1995. Tourette syndrome: A hereditary neuropsychiatric spectrum disorder. Annals of Clinical Psychiatry 6:235-247.
Comings, B. G., and D. E. Comings. 1987. A controlled study of Tourette syndrome. V. Depression and mania. American Journal of Human Genetics 41:804-821.
Comings, D. E., and B. G. Comings. 1989. A controlled family history study of Tourette syndrome I. Attention deficit hyperactivity disorder, learning disorders and dyslexia. Journal of Clinical Psychiatry S1:275-280.
Comings, D. E., B. G. Comings, D. Muhleman, G. Deitz, B. Shahbahrami, D. Tast, E. Knell, P. Kocsis, R. Baumgarten, B. W. Kovacs, D. L. Levy, M. Smith, J. M. Kane, J. A. Lieberman, D. N. Klein, J. MacMurray, J. Tosk, J. Sverd, R. Gysin and S. Flanagan. 1991. The dopamine D2 receptor locus as a modifying gene in neuropsychiatric disorders. Journal of the American Medical Association 266:1793-1800.
Comings, E. E., L. Ferry, S. Bradshaw-Robinson, R. Burchette, C. Chiu and D. Muhleman. 1996a. The dopamine D2 receptor (DRD2) gene: A genetic risk factor in smoking. Pharmacogenetics (in press).
Comings, D. E., S. D. Flanagan, G. Dietz, D. Muhleman, E. Knell and R. Gysin. 1993. The dopamine D2 receptor (DRD2) as a major gene in obesity and height. Biochemical Medicine and Metabolic Biology 50:176-185.
Comings, D. E., D. Muhleman, C. Ahn, R. Gysin and S. D. Flanagan. 1994. The dopamine D2 receptor gene: A genetic risk factor in substance abuse. Drug and Alcohol Dependence 34:175-180.
Comings, D. E., D. Muhleman and R. Gysin. 1996. The dopamine D2 receptor (DRD2) gene in posttraumatic stress disorder: A study and replication. Biological Psychiatry (in press).
Comings, D. E., R. J. Rosenthal, H. R. Leiseur, L. Rugle, D. Muhleman, C. Chiu, F. Dietz and R. Gane. 1996b. The molecular genetics of pathological gambling: The DRD2 gene. Pharmacogenetics (in press).
Comings, D. E., H. Wu, C. Chiu, R. H. Ring, R. Gade, C. Ahn, J. P. MacMurray, G. Deitz, D. Muhleman. 1996c. Polygenic inheritance of Tourette syndrome, stuttering, attention deficit hyperactivity, conduct and oppositional defiant disorder: The additive and subtractive effect of three dopaminergic genes-DRD2, DbetaH and DATA. American Journal of Medical Genetics (Neuropsychiatric Genetics) (in press).
Cook, E. H., M. A. Stein, M. D. Drajowsi, W. Cox, D. M. Olkon, J. E. Kieffer and B. L. Leventhal. 1995. Association of attention-deficit disorder and the dopamine transporter gene. American Journal of Human Genetics 56: 993-998.
Dyr, W., W. J. McBride, T. K. Lumeng, and J. M. Murphy. 1993. Effects of D1 and D2 dopamine receptor agents on ethanol consumption in the high-alcohol-drinking (HAD) line of rats. Alcohol 10:207-212.
Ebstein, R. P., O. Novick, R. Umansky, B. Priel, Y. Osher, D. Blaine, E. Bennett, L. Nemanov, M. Katz and R. Belmaker. (1996). Dopamine D4 receptor (D4DR) exon III polymorphism associated with the human personality trait of Novelty Seeking. Nature Genetics 12:78-80.
Gittelman, R., S. Mannuzza, R. Shenker and N. Bonagura. 1985. Hyperactive boys almost grown up. I. Psychiatric status. Archives of General Psychiatry 42:937-947.
Goodwin, D. S. 1979. Alcoholism and heredity. Archives of General Psychiatry 36: 57-61.
Grandy, D. K., M. Lih, L. Allen, J. R. Bunzow, M. Marchionni, H. Makam, L. Reed, R. E. Magenis and D. Civelli. 1989. The human dopamine D2 receptor gene is located on chromosome 11 at q22-q23 and identified as Taq I RLFP. American Journal of Human Genetics 45:778-785.
Hall, R. D., F. E. Bloom and J. Olds. 1977. Neuronal and neurochemical substrates of reinforcement. Neuroscience Research Program Bulletin 15:131-314.
Harris, G. C., and G. Aston-Jones. 1994. Involvement of D2 dopamine receptors in then ucleus accumbens in the opiate withdrawal syndrome. Nature 371(6493):155-157.
Knell, E., and D. E. Comings. 1993. Tourette syndrome and attention deficit hyperactivity disorder: Evidence for a genetic relationship. Journal of Clinical Psychiatry 54:331-337.
Koob, G. F., and F. E. Bloom. 1988. Cellular and molecular mechanisms of drug dependence. Science 242:715-723.
Krahn, D. 1991. The relationship of eating disorders and substance abuse. Journal of Studies on Alcohol 3:239-253.
Lawford, B. R., R. M. Young, J. Rowell, J. Qualichefski, B. H. Fletcher, K. Syndulko, T. Ritchie and E. P. Noble. 1995. Bromocriptine in the treatment of alcoholics with the D2 dopamine receptor A1 allele. Nature Medicine 1:337-341.
Lopez, R. 1965. Hyperactivity in twins. Canadian Psychological Association 10:421-426.
McBride, W. J., X. M. Guan, E. Chernet, L. Lumeng and T.-K. Li. 1990. Regional differences in the densities of serotonin 1A receptors between P and NP rats. Alcoholism: Clinical and Experimental Research 14:316, abstract.
McBride, W. J., E. Chernet, W. Dyr, L. Lumeng and T.-K. Li. 1993. Densities of dopamine D2 receptors are reduced in CNS regions of alcohol preferring P rats. Alcohol 10:387-390.
McLearn, G. E., and D. A. Rodgers. 1959. Differences in alcohol preferences among inbred strains of mice. Quarterly Journal of Studies on Alcohol 20:691-695.
Malison, R. T., C. J. McDougle, C. H. van Dyck, L. Scahill, R. M. Baldwin, J. P. Seibyle, L. H. Price, J. F. Leckman and R. B. Innis. 1995. [123I]b-CIT SPECT imaging of striatal dopamine transporter binding in Tourette's disorder. American Journal of Psychiatry 152:1359-1361.
Miller, N. S., M. S. Gold, B. M. Belkin, A. L. Klaher. 1989. The diagnosis of alcohol and cannabis dependence in cocaine dependents and alcohol dependence in their families. British Journal of Addiction 84:1491-1498.
Neiswanger, K., B. B. Kaplan and S. Y. Hill. 1995. What can the DRD2/alcoholism story teach us about association studies in psycniatric genetics. American Journal of Medical Genetics (Neuropsychiatric Genetics) 60:272-275.
Newman, M. M, and M. S. Gold 1992. Preliminary findings of patterns of substance abuse in eating. American Journal of Drugs and Alcohol Abuse 18:207-211.
Noble, E. P., S. M. Berman and T. Z. Ozkaragoz. 1994. Prolonged P300 latency in children with the D2 dopamine receptor A1 allele. American Journal of Human Genetics 54:658-668.
Noble, E. P., K. Blum, M. E. Khalsa, T. Ritchie, A. Montgomery, R. C. Wood, R. J. Fitch, T. Ozkaragoz, P. J. Sheridan, M. D. Anglin, A. Paredes, L. J. Treiman and R. S. Sparks. 1993. Allelic association of the D2 dopamine receptor gene with cocaine dependence. Drug and Alcohol Dependence 83:271-285.
Noble, E. P. K. Blum, T. Ritchie, A. Montgomery and P. J. Sheridan. 1991. Allelic association of the D2 dopamine receptor gene with receptor binding characteristics in alcoholism. Archives of General Psychiatry 48:648-654.
Noble, E. P., S. T. Jeor, T. Ritchie, K. Syndulko, S. C. Jeor, R. J. Fitch, R. L. Brunner and R. S. Sparkes. 1994. D2 dopamine receptor gene and cigarette smoking: A reward gene? Medical Hypothesis 42:257-260.
Noble, E. P., R. E. Noble and T. Ritchie. 1994. D2 dopamine receptor gene and obesity. Journal of Eating Disorders 15:205-217.
Olds, M. E., and J. Olds. 1969. Effects of lesions in medical forebrain bundle on self-stimulation behavior. American Journal of Physiology 217:1253-1264.
Routtenberg, A. 1978. The reward system of the brain. Scientific American 239:154-165.
Russell, V. A., M. C. L. Lanin and J. F. Taljaard. 1988. Effect of ethanol on 3H-dopamine release in rat nucleus accumbens and striatal slices. Neurochemical Research 13:487-492.
Schubert, D. S. P., A. W. Wolf, M. B. Paterson, T. P. Grande and L. Pendleton. 1988. A statistical evaluation of the literature regarding the associations among alcoholism, drug abuse and antisocial personality disorder. International Journal of Addiction 23:797-808.
Schuckit, M. A., D. W. Goodwin and G. Winokur. 1972. A study of alcoholism in half-siblings. American Journal of Psychiatry 128:1132-1136.
Sibley, D., and F. J. Monsma. Molecular biology of dopamine receptors. 1992. Trends in Pharmacological Sciences 13:61-69.
Stein, L., and Belluzzi, J.D. 1986. Second messenger, natural rewards, and drugs of abuse. Clinical Neuropharmacology 9(Suppl. 4):205-209.
Swan, G. E., D. Carmelli, R. H. Rosenman, R. R. Fabsitz and J. C. Christian. 1990. Smoking and alcohol consumption in adult male twins: genetic heritability and shared environmental influence. Journal of Substance Abuse 2:39-50.
Turton, M. D., D. O'Shea, I. Gunn, S. A. Beak, C. M. B. Edwards, K. Meeran, S.J. Choi, G. M. Taylor, M. M. Heath, P. D. Lambert, J. P. H. Wilding, D. M. Smith, M. A. Gahel, J. Herbert, S. R. Bloom. 1996. A role for glucagon-like peptide-1 in the central regulation of feeding. Nature 379:60-72.
Uhl, G., K. Blum, E. P. Noble and S. Smith. 1993. Substance abuse vulnerability and D2 receptor genes. Trends in Neuroscience 16:83-88.
Volberg, R. A., and H. J. Steadman. 1988. Refining prevalence estimates of pathological gambling. American Journal of Psychiatry 145:502-505.
Volkow, N. D., J. S. Fowler, G.-J. Wang, R. Hitzemann, J. Logan, D. Schlyer, S. Dewey and A. P. Wolf. 1993. Decreased dopamine D2 receptor availability is associated with reduced frontal metabolism in cocaine abusers. Synapse 14:169-177.
Wallace, B. C. 1990. Crack cocaine smokers as adult children of alcoholics. The dysfunctional family link. Journal of Substance Abuse Treatment 7:89-100.
Whipple, S. C., E. S. Parker and E. P. Noble. 1988. An atypical neurocognitive profile in alcoholic fathers and their sons. Journal of Studies in Alcohol 49:240-244.
Willerman, L. 1973. Activity level and hyperactivity in twins. Child Development 44:288-293.
Wise, R. A., and M. A. Bozarth. 1984. Brain reward circuitry: four circuit elements "wired" in apparent series. Brain Research Bulletin 297:265-273.
Zhang, X., R. Proenca, M. Barone, L. Leopold, J. M. Friedman. 1994. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 372(6505):425-32.
Zhou, F. C., S. Bledsoe, L. Lumeng and T.-K. Li. 1990. Serotonergic immuno-stained terminal fibers are decreased in selected brain areas of alcohol-preferring P rats. Alcoholism: Clinical and Experimental Research 14:355, abstract.
© American Scientist 1996